Cabello canoso, patas de gallo, lesiones que tardan más en curar que cuando teníamos 20 años, cara con inconfundibles signos de envejecimiento,… La mayoría de nosotros hemos soñado más de una vez con volver atrás en el tiempo y poder rejuvenecer. Un grupo de científicos liderado por el español Juan Carlos Izpisua, profesor del Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk y Catedrático Extraordinario de Biología del Desarrollo de la Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM), ha descubierto que la expresión intermitente de genes asociados con un estado embrionario puede revertir los signos del envejecimiento.

Esta técnica ha permitido que células de piel humanas cultivadas en el laboratorio rejuvenezcan no solo en aspecto, sino también en su funcionamiento. Además, también ha hecho posible contrarrestar los signos del envejecimiento en ratones afectados por una enfermedad que produce un envejecimiento prematuro, y aumentar la vida de estos animales en un 30%. Esta investigación, que hoy jueves publica la prestigiosa revista científica ‘Cell’, nos aproxima al entendimiento de cuáles son los procesos celulares implicados en el envejecimiento y a posibles enfoques terapéuticos con el fin de mejorar la salud humana y aumentar la longevidad. “Nuestro estudio demuestra que el envejecimiento no evoluciona en una sola dirección” dice Juan Carlos Izpisua, "tiene plasticidad, y modelando adecuadamente el proceso, el envejecimiento puede revertirse".

“Nuestro estudio demuestra que el envejecimiento no evoluciona en una sola dirección”— Juan Carlos Izpisua

Con el aumento de la esperanza de vida de la población, también se ha incrementado el riesgo de padecer enfermedades relacionadas con el envejecimiento. De hecho, los datos muestran que el mayor riesgo de padecer enfermedad cardiovascular, cáncer o enfermedades neurodegenerativas es, simplemente, la edad. Una pista de cómo detener o revertir el envejecimiento nos la proporciona el estudio de la reprogramación celular, proceso en el que a través de la expresión de 4 genes, conocidos como los factores Yamanaka (premio Nobel de Medicina), los científicos son capaces de convertir cualquier célula adulta en una célula madre pluripotente (iPSC). Las células iPSCs, al igual que las células madre embrionarias, son capaces de dividirse de forma indefinida y convertirse en cualquier tipo de célula de nuestro cuerpo.

“Todos los grupos de investigación que trabajamos con células madre hemos observado que cuando se induce la reprogramación celular, las células parecen más jóvenes”, dice Alejandro Ocampo, primer autor del artículo. “La siguiente pregunta que nos hicimos fue si podíamos inducir este proceso de reprogramación en un animal vivo”.

Aunque la idea del rejuvenecimiento celular parece atractiva, pudiera ocurrir que el proceso que funcionara para células en el laboratorio no sirviera para rejuvenecer un organismo completo. Por una parte, mientras que en el desarrollo embrionario es fundamental una rápida división celular, en organismos adultos este crecimiento es una de las características del desarrollo de un cáncer. Por otra parte, el hecho de tener un gran número de células que vuelvan a un estado embrionario en un organismo adulto podría producir un fallo orgánico que, finalmente, condujera a la muerte. Por este motivo, el equipo dirigido por el Dr. Izpisua se preguntó qué ocurriría si se indujeran los factores de Yamanaka durante un periodo de tiempo más corto que el usado para convertir una célula adulta en iPSC.    Para averiguarlo, el equipo investigador se centró en el estudio de la progeria, una enfermedad rara que provoca el envejecimiento prematuro del organismo. Tanto personas como ratones que padecen esta enfermedad presentan signos evidentes de envejecimiento como son daños en el ADN, disfunción orgánica y una vida muy corta. Además, en estos organismos las modificaciones en el ADN responsables de la regulación de los genes y su protección, conocidas como marcas epigenéticas, están desreguladas de forma prematura. Es importante destacar que las marcas epigenéticas son modificadas mediante la reprogramación celular.

Utilizando células de la piel de ratones con progeria, el equipo investigador indujo los factores de Yamanaka durante un corto periodo de tiempo y, posteriormente, estas células mostraron la reversión de muchas muestras de envejecimiento (rejuvenecieron), pero no tanto como para perder su identidad como células de la piel.

“En otros estudios, los científicos han reprogramado completamente las células, volviendo hacia atrás hasta convertirse en células madre” afirma Pradeep Reddy, co-primer autor del trabajo. “Pero nosotros hemos demostrado, por primera vez, que expresando estos factores por un corto periodo de tiempo, se puede volver hacia atrás, revertiendo los signos del envejecimiento celular, pero manteniendo la identidad de la célula”.

Animados por este resultado, el equipo investigador utilizó este mismo método de reprogramación corta en periodos cíclicos en ratones vivos con progeria, y los resultados obtenidos fueron sorprendentes: los ratones reprogramados parecían más jóvenes que los no tratados. Su función cardiovascular y la de otros órganos mejoró y, lo más sorprendente de todo, vivieron un 30% más de tiempo que los no tratados y sin desarrollar cáncer. 

Según Paloma Martínez-Redondo, co-primera  autora del artículo, “este trabajo muestra que los cambios epigenéticos participan en la evolución del envejecimiento y nos da una visión muy interesante de las vías que pueden ser modificadas para retrasar el envejecimiento celular”.

Finalmente, este grupo de investigadores centró su atención en ratones normales envejecidos. En estos animales, la inducción cíclica de los factores de Yamanaka condujo a una mejora sistémica en la capacidad de regeneración del páncreas y el tejido muscular. En este caso, el páncreas y los músculos lesionados cicatrizaron más rápidamente en ratones envejecidos tratados, lo que indicó una clara mejoría en la calidad de vida mediante la reprogramación celular.

“Obviamente, los ratones no son humanos y sabemos que será mucho más complejo rejuvenecer a una persona” afirma el Dr. Izpisua. “Pero este estudio muestra que el envejecimiento es un proceso dinámico y modificable, por lo que será más susceptible a las intervenciones terapéuticas de lo que pensábamos anteriormente”.

“Pero este estudio muestra que el envejecimiento es un proceso dinámico y modificable, por lo que será más susceptible a las intervenciones terapéuticas de lo que pensábamos anteriormente”.— Juan Carlos Izpisua

El trabajo y los investigadores involucrados en este estudio han sido financiados, en parte, por los Institutos Nacionales de Salud de EEUU (Premio Nacional de Servicios de Investigación Ruth L. Kirschstein) Asociación de Distrofia Muscular, Fundación Alfonso Martín Escudero, Fundación Hewitt, Fundación Memorial Uehara, Fundación Nomis, Universidad de California, San Diego, Fundación de Caridad G. Harold y Leila Y. Mathers, The Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust, Fundación Glenn, Universidad Católica de San Antonio de Murcia (UCAM) y Fundación Dr. Pedro Guillén.

Al respecto, el presidente de la Universidad Católica San Antonio de Murcia, José Luis Mendoza, ha asegurado que “el futuro de la medicina está en la célula, fuente de vida, y la investigación que el profesor Juan Carlos Izpisua lleva a cabo con la UCAM supone un bien para la humanidad”. Por su parte, el doctor Pedro Guillén ha afirmado que “en este trabajo, publicado en la revista Cell, con un método revolucionario- en el sentido de novedoso-, se ha logrado convertir células con una edad determinada en células más jóvenes. Nosotros estamos intentando investigar para mejorar la calidad del ser humano, ya que uno de los grandes problemas de la humanidad es el envejecimiento”.

Para más información:

Journal title: Cell

Paper title: In vivo amelioration of age-associated hallmarks by partial reprogramming

Authors: Alejandro Ocampo, Pradeep Reddy, Paloma Martínez-Redondo, Aida Platero-Luengo, Fumiyuki Hatanaka, Tomoaki Hishida, Mo Li, David Lam, Masakazu Kurita, Ergin Beyret, Toshikazu Araoka, Eric Vazquez-Ferrer, David Donoso, José Luis Román, Jinna Xu, Concepción Rodríguez, Estrella Núñez-Delicado, Gabriel Núñez, Josep María Campistol, Isabel Guillén, Pedro Guillén and Juan Carlos Izpisua Belmonte.