La capacidad de hacer crecer las células de una especie dentro de un organismo de otra especie diferente ofrece a los científicos una herramienta muy poderosa para la investigación y la medicina. Es un enfoque que podría mejorar nuestra comprensión sobre las primeras etapas del desarrollo humano, la aparición y progresión de enfermedades o el envejecimiento, así como servir de plataformas innovadoras para el análisis de fármacos o abordar la necesidad imperiosa de generar órganos humanos para trasplante. Sin embargo, el desarrollo de tales capacidades sigue siendo un gran desafío.

El equipo de investigadores liderado por Juan Carlos Izpisua, Catedrático de Biología del Desarrollo de la UCAM y profesor del Instituto Salk de La Jolla, en California, ha logrado un importante avance para conseguir este objetivo, al demostrar una nueva integración de células humanas en embriones de otra especie animal. Este nuevo estudio, que publica la revista Cell, basado en trabajos previos del equipo de investigación del Dr. Izpisua, va un paso más allá en la generación de organismos quiméricos (organismos que contienen células de dos o más especies).

“Estos enfoques quiméricos pueden ser realmente muy útiles para hacer avanzar la investigación biomédica no solo en las primeras, sino también las últimas etapas de la vida”, dice el Dr. Izpisua.

La Organización Mundial de la Salud estima que los 130.000 trasplantes de órganos que se realizan cada año representan solo el 10% de la necesidad existente. El equipo de investigación liderado por el Dr. Izpisua creía que el crecimiento de células humanas en embriones de cerdo, cuyo tamaño de órganos, fisiología y anatomía son similares a los de los humanos, servirían para aliviar este problema. En 2017, publicó en la revista Cell un artículo pionero en este campo, donde describía cómo las células humanas se integraban en embriones de cerdo en los primeros estadios del desarrollo, lo que marcaba el primer paso hacia la producción de órganos humanos trasplantables utilizando animales de gran tamaño. Sin embargo, la contribución de las células humanas al desarrollo del embrión de cerdo fue bastante baja, lo que podría deberse a la gran distancia evolutiva (90 millones de años) entre las dos especies. En cambio, cuando el experimento se realizaba entre animales evolutivamente más próximos como rata y ratón se generaban órganos funcionales de una en el otro, con capacidad para ser trasplantados.

Estos resultados hicieron que el Dr. Izpisua se propusiera investigar la integración de las células humanas en una especie filogenéticamente más próxima, los macacos. Si bien estos tipos de quimeras humano-macacos no se utilizarían para trasplantes de órganos humanos, sí revelarían información de un valor incalculable sobre cómo se desarrollan e integran las células humanas, y cómo se comunican entre sí las células de diferentes especies. Izpisua compara el proceso de integración y comunicación entre células de dos especies distintas con la comunicación entre dos personas en idiomas diferentes: entre células humanas y de cerdo la comunicación sería similar a entenderse en español y chino, mientras que entre células humanas y de macacos sería cómo comunicarse en español e italiano. Al comprender mejor las vías moleculares de comunicación involucradas en esta interespecie (humano-macaco), los investigadores podrían mejorar la integración de las células humanas en huéspedes más adecuados, como cerdos, que podrían usarse tanto en medicina regenerativa como para comprender mejor el proceso de desarrollo y envejecimiento.

En el estudio que ahora se publica en la revista Cell, los investigadores etiquetaron células madre reprogramadas pluripotentes humanas hiPCs (células que son capaces de convertirse en todos los tipos de células del cuerpo) con una proteína fluorescente, e insertaron estas células marcadas en embriones de macacos en el laboratorio. El desarrollo de este estudio ha sido posible gracias a la tecnología publicada el pasado año por el equipo del Dr. Izpisua en colaboración con Weizhi Ji de la Kunming University of Science and Technology en Yunnan, China (también colaborador en este nuevo trabajo) que permitió que embriones de monos permanecieran vivos y crecieran en el laboratorio, fuera del cuerpo de la madre, durante un período de tiempo prolongado.

En el trabajo actual, el experimento finalizó 19 días después de la inyección de las células humanas y, mediante estudios de inmunofluorescencia, los investigadores observaron que las células madre humanas sobrevivieron y se integraron en el embrión de macaco con mejor eficiencia relativa que en los experimentos previos llevados a cabo en cerdos. Para identificar las vías de comunicación molecular entre las células de las dos especies en el estudio actual, se analizó el transcriptoma de la quimera generada, o lo que es lo mismo, se hizo una lectura de qué genes y qué moléculas estaban activos. Observaron que las células de las quimeras tenían distintos perfiles transcriptómicos que los controles y detectaron que se habían activado varias vías de comunicación.

Una vez que esta comunicación molecular se entienda mejor, las estructuras quiméricas podrían permitir a los investigadores tener una visión sin precedentes de las primeras etapas del desarrollo embrionario humano. Además, este abordaje podría usarse para generar órganos humanos para trasplante en especies hospedadoras más distantes evolutivamente a los humanos, como el cerdo, que es más adecuado por diversas razones: sociales, económicas y éticas, entre otras. Forman parte del equipo investigador las doctoras de la UCAM, institución que financia el proyecto, Llanos Martínez y Estrella Núñez, vicerrectora de Investigación, quien ha señalado que este proyecto, de nuevo ya en cerdos, se retoma ahora en España.

Por otra parte, estos organismos constituyen una nueva plataforma para estudiar cómo surgen determinadas enfermedades como el cáncer. Por ejemplo, genes asociados con ciertos tipos de cáncer podrían diseñarse en una célula humana que se inserte en un modelo quimérico. Observando la progresión de la enfermedad en este modelo podría revelar resultados más aplicables que los que ahora se obtienen en modelos animales típicos, en los que la enfermedad puede seguir un curso diferente. Estos modelos quiméricos de enfermedad también podrían utilizarse para probar la eficacia de fármacos en humanos.

Otra vía de investigación en la que el quimerismo podría ofrecer conocimientos únicos es el envejecimiento. “No sabemos si todos los órganos envejecen al mismo ritmo, o si tal vez, un órgano impulsa el envejecimiento de todos los demás y actúa como un interruptor del proceso. Usando el quimerismo para hacer crecer, por ejemplo, el órgano de una rata común en una especie de vida más larga, como la rata topo desnuda, podríamos investigar qué órganos pueden ser clave para el envejecimiento y qué señales están involucradas en su supervivencia”, señala el Dr. Izpisua.

Como destacado experto en el campo de la investigación de quimeras, Izpisua ha consultado a todos los organismos reguladores correspondientes, así como a expertos en bioética independientes para asegurarse de que el trabajo cumple con todas las normas éticas y legales vigentes.

“Creemos que la forma de llevar a cabo estos estudios, con el máximo de rigor en las consideraciones éticas y la estrecha coordinación con las agencias reguladoras, es tan importante como la relevancia de los resultados obtenidos para la salud y la investigación”, añade el Dr. Izpisua. "En última instancia, llevamos a cabo estos estudios para comprender y mejorar la salud humana".

A partir de ahora, Izpisua se plantea estudiar con más detalle las vías moleculares que se han identificado como involucradas en la comunicación entre especies y, a partir de ahí, determinar cuáles son fundamentales para el éxito de este proceso.

Otros autores del trabajo: Reyna Hernandez-Benitez, W. Travis Berggren, May Schwarz y Concepción Rodríguez Esteban del Salk Institute; Llanos Martínez Martínez y Estrella Núñez 

Delicado, de la Universidad Católica San Antonio de Murcia; Jun Wu actualmente en University of Texas Southwestern Medical Center; Tao Tan, Chenyang Si, Shaoxing Dai, Youyue Zhang, Nianqin Sun, E. Zhang, Honglian Shao, Wei Si, Pengpeng Yang, Hong Wang, Zhenzhen Chen, Ran Zhu, Yu Kang, Zongyong Ai, Tianqing Li, Weizhi Ji y Yuyu Niu de Kunming University of Science and Technology.

Para más información sobre el artículo: Tao Tan, Jun Wu, Chenyang Si, Shaoxing Dai, Youyue Zhang, Nianqin Sun, E. Zhang, Honglian Shao, Wei Si, Pengpeng Yang, Hong Wang, Zhenzhen Chen, Ran Zhu, Yu Kang, Reyna Hernández-Benítez, Llanos Martínez Martínez, Estrella Núñez Delicado, W. Travis Berggren, May Schwarz, Zongyong Ai, Tianqing Li, Concepción Rodríguez Esteban, Weizhi Ji, Yuyu Niu, Juan Carlos Izpisua Belmonte. Chimeric contribution of human extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo. Cell DOI: 10.1016/j.cell.2021.03.020.