Los resultados ahora publicados en la revista Science Translational Medicine derivan de uno de los proyectos desarrollados por el Dr. Izpisua, promovidos y financiados por la UCAM, y se centran en el estudio de un fragmento de ARN conocido como LINE-1.

"Estos hallazgos proporcionan una nueva visión de los síndromes progeroides y de cómo tratarlos, a la vez que destacan la importancia del ARN LINE-1 en el proceso de envejecimiento normal", afirma el Dr. Izpisua Belmonte, Catedrático de Biología del Desarrollo de la UCAM, profesor del Laboratorio de Expresión Génica de Salk Institute y director del Instituto de Ciencias Altos Labs en San Diego, California.

Estos hallazgos proporcionan una nueva visión de los síndromes progeroides y de cómo tratarlos, a la vez que destacan la importancia del ARN LINE-1 en el proceso de envejecimiento normal

Juan Carlos Izpisua

Los síndromes progeroides, que incluyen el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford y el síndrome de Werner, provocan un envejecimiento acelerado en niños y adolescentes. Los pacientes no sólo desarrollan un aspecto físico llamativo, sino también síntomas y enfermedades típicamente asociados a la vejez, como enfermedades cardíacas, cataratas, diabetes de tipo 2, osteoporosis y cáncer. Actualmente no existen tratamientos eficaces para estos síndromes y las personas que los padecen acaban muriendo en pocos años.

Izpisua Belmonte y su equipo eran conscientes de que una de las características moleculares tanto del envejecimiento normal como de los síndromes progeroides es la alteración de la organización del ADN en el núcleo celular. Cuando el ADN se empaqueta de forma diferente, cambian los genes que están accesibles para que la célula los pueda leer y, por tanto, cambia drásticamente el comportamiento y la función celular. También sabían que el genoma humano contiene cientos trozos de ADN que se propagan y mueven por el genoma, además de codificar ARN LINE-1. La función de estos elementos es poco conocida, pero lo cierto es que cambian y se multiplican con la edad, o con enfermedades como el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. Los investigadores se preguntaron si estos elementos también cambiaban y se acumulaban en los síndromes progeroides.

"Las secuencias repetidas en el ADN, como es el caso de LINE-1, constituyen un gran porcentaje de nuestro genoma, sin embargo, hasta ahora no se les ha prestado mucha atención a los efectos que puede tener la acumulación de este ARN LINE-1 sintetizado en el núcleo celular, que aumenta con la edad ", dice Pradeep Reddy, científico de Salk Institute y de Altos Labs.

En este trabajo, los investigadores estudiaron células de pacientes con síndromes progeroides y descubrieron que tenían entre cuatro y siete veces más ARN LINE-1 que las células de individuos sanos. Además, demostraron que la acumulación de este ARN LINE-1 se producía antes de que ocurrieran los principales cambios estructurales en el ADN asociados a la progeria.

Los niveles de algunas marcas epigenéticas como H3K9me3 disminuyen con la edad causando la pérdida de heterocromatina (Control, verde). El bloqueo del ARN LINE-1 mediante el tratamiento con oligos antisentido restaura los niveles de H3K9me3 en las células tratadas (Tratado, verde).

“Desarrollamos entonces una serie de moléculas que podían unirse específicamente al ARN LINE-1, bloqueándolo e impidiendo que éste se acumulara y afectara a la función celular. Este tipo de tratamiento revirtió los signos moleculares de la progeria en células aisladas y prolongó la vida de ratones con mutaciones genéticas que causan envejecimiento prematuro”, apunta Estrella Núñez, Vicerrectora de Investigación de la UCAM y coautora del trabajo. En ambos casos, la expresión de los genes asociados a la proliferación celular y a la estructura del ADN aumentó tras el tratamiento, mientras que la expresión de los genes asociados al envejecimiento, la inflamación y el daño del ADN disminuyó.

"Dirigirse al ARN LINE-1 puede ser una forma eficaz de tratar los síndromes progeroides, así como otras enfermedades relacionadas con la edad que se han relacionado con LINE-1, incluyendo trastornos neuropsiquiátricos, oculares, metabólicos o cáncer", dice Izpisua Belmonte. "Con el tiempo, creemos que este enfoque puede conducir a tratamientos que ayuden a prolongar la salud humana durante el envejecimiento".

Los investigadores se están planteando futuros estudios para comprender mejor qué causa la acumulación de ARN LINE-1 y cómo prevenirla con fármacos en humanos.

Otros autores del trabajo son Javier Prieto Martínez y Alejandro Ocampo, de Salk Institute; Mako Yamamoto y Concepción Rodríguez Esteban, de Salk Institute y Altos Labs; Peng Liu, Dalila Bensaddek, Huoming Zhang, Leila Abassi, Mirko Celii, Arianna Mangiavacchi, Valerio Orlando y Francesco Della Valle, de KAUST; Alfonso Saera y Riccardo Aiese Cigliano de Sequentia Biotech; Estrella Núñez Delicado de la Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM); y Steve Horvath de Altos Labs.

El trabajo ha sido parcialmente financiado por la Universidad Rey Abdullah de Ciencia y Tecnología (KAUST) de Arabia Saudí (BAS/1/01-01), el Programa de Subvenciones de Investigación Competitiva de la KAUST, la Iniciativa de Salud Inteligente de la KAUST, la Fundación Moxie y la Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM).

Para más información:

Science Translational Medicine

Title: LINE-1 RNA causes heterochromatin erosion and is a target for amelioration of senescent phenotypes in progeroid syndromes.